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11 月7日，Nature 雜志刊發(fā)了一項(xiàng)最新成果， Joshi M. Ramanjulu 教授等44 名科學(xué)家，共同發(fā)現(xiàn)了一種小分子 STING （干擾素刺激基因），這很可能捅破了腫瘤免疫治療的最后一層窗戶紙。

STING 激動(dòng)劑是一種適用于多種癌癥的新型免疫療法藥物，能夠激活機(jī)體的適應(yīng)性免疫應(yīng)答，產(chǎn)生持續(xù)的抗腫瘤作用。不光適用于多種癌癥，還有望增強(qiáng)免疫功能用于其它疾病的治療。因此基于STING激動(dòng)劑的免疫治療，一直也被認(rèn)為有望徹底捅破腫瘤免疫治療領(lǐng)域最后的一層窗戶紙。

今年，為什么諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了為腫瘤免疫治療作出開創(chuàng)性貢獻(xiàn)的美日兩位科學(xué)家？

因?yàn)樗麄儗?duì)于免疫檢查點(diǎn)作用機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，為整個(gè)腫瘤免疫治療提供了全新的思路，并指明了腫瘤免疫學(xué)的發(fā)展方向。

走進(jìn)科學(xué)小編和各位也許都聽說(shuō)過(guò)幾個(gè)癌癥患者放棄治療卻奇跡自愈的案例，比如某某老先生檢查患上肺癌晚期，醫(yī)生說(shuō)最多活三個(gè)月，老先生很窮付不起醫(yī)療費(fèi)，自己進(jìn)山里獨(dú)居，喝山泉水，吃野果，半年后下山一檢查，肺部癌細(xì)胞全沒了，神奇不神奇？當(dāng)然還有游冷水泳游好的，拼命練馬拉松自愈的等等。

科學(xué)家們更好奇，為什么極少數(shù)患者的腫瘤能夠自行消退，甚至完全康復(fù)？

科學(xué)家們猜測(cè)，這些能夠自愈的腫瘤患者，一定是自身的免疫功能被更大程度地激活并發(fā)揮出來(lái)了。只要從根本上找到免疫機(jī)制更多的秘密，就可以開發(fā)出激活強(qiáng)大免疫功能并戰(zhàn)勝各種癌癥的療法。

這其中，一種 STING 蛋白引起了科學(xué)家們的興趣。STING 全名叫做干擾素刺激基因（Stimulator of Interferon genes），STING 蛋白是啟動(dòng)機(jī)體天然免疫系統(tǒng)抵御細(xì)菌或病毒感染的重要分子，同時(shí)在激活下游適應(yīng)性免疫應(yīng)答過(guò)程中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。簡(jiǎn)單點(diǎn)說(shuō)，這種蛋白質(zhì)是人體整個(gè)免疫系統(tǒng)的增強(qiáng)激活劑，STING 蛋白的表達(dá)上調(diào)，會(huì)增強(qiáng)整個(gè)免疫系統(tǒng)的免疫活性。

人們患上癌癥，是因?yàn)槊庖呒?xì)胞喪失了活性，科學(xué)家們經(jīng)過(guò)艱辛努力發(fā)現(xiàn)了這些名叫CTLA4 、PD-1 這些束縛免疫細(xì)胞的繩索，并發(fā)明了CTLA4 抑制劑、PD-1 抑制劑來(lái)砍斷這些繩索，并發(fā)明了火熱的 CAR-T 療法，這些都是加強(qiáng)免疫系統(tǒng)中免疫 T 細(xì)胞對(duì)腫瘤的識(shí)別能力并殺傷之。目前已經(jīng)上市的 O 藥和 K 藥，都是這類抑制劑藥物。

但是，這種依靠基因檢測(cè)為每一位患者精準(zhǔn)定制的細(xì)胞免疫治療，仍然存在著很大的局限性。除了安全性之外，更關(guān)鍵的問(wèn)題是，目前每一種上市的免疫療法往往僅適用于少數(shù)癌種的少數(shù)患者。

與這些基于激活T細(xì)胞的免疫療法不同，基于激活STING蛋白來(lái)增強(qiáng)免疫效果的免疫治療，是從更廣泛的層面激活、增強(qiáng)人體固有免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫功能，因此有望適用于各種癌種的不同人群，甚至用于治療癌癥之外的其它疾病。

 在這次發(fā)表的論文中，科學(xué)家們不像以往那樣，在模擬內(nèi)源性 STING 蛋白 配體cGAMP 上下功夫，而是尋找新型 STING 蛋白激動(dòng)劑。
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)篩選多個(gè)分子庫(kù)，發(fā)現(xiàn)了一系列具有良好活性的分子，通過(guò)調(diào)整這些分子的特性，從而開發(fā)出 STING 蛋白質(zhì)的有效激活劑。
Joshi Ramanjulu 教授表示，尋找一種與你所希望蛋白質(zhì)相匹配的分子是一個(gè)十分艱難的過(guò)程。
這些新分子的潛在優(yōu)勢(shì)之一，是它們可以通過(guò)血液來(lái)運(yùn)輸而無(wú)需直接注射入腫瘤組織。并且由于分子質(zhì)量較小，這些潛在的新藥還可以到達(dá)難以接近的實(shí)體腫瘤以及癌細(xì)胞團(tuán)塊內(nèi)部。
然后，研究人員將新型 STING 蛋白激動(dòng)劑注入到腫瘤小鼠模型中進(jìn)行驗(yàn)證。其最終的結(jié)果令所有研究者震驚，這種新型免疫治療藥物大大增強(qiáng)了小鼠機(jī)體的適應(yīng)性免疫作用，產(chǎn)生持續(xù)的抗腫瘤作用，同時(shí)兼?zhèn)溆屑せ蠲庖哂洃浖?xì)胞的作用，腫瘤組織最終完全消退。

小鼠腫瘤持續(xù)減少，最終消退

（來(lái)源：Design of amidobenzimidazole STING receptor agonists with systemic activity）

科學(xué)家們對(duì)這種新型 STING 激動(dòng)劑的潛力感到無(wú)比興奮。一方面，靶向 STING 的免疫機(jī)制，為整個(gè)腫瘤免疫治療研究提供了新的思路，另一方面，研究人員開發(fā)的新型 STING 激動(dòng)劑，也推動(dòng)了新型免疫藥物的出現(xiàn)和臨床應(yīng)用。

走進(jìn)科學(xué)小編不由得想起了William Coley 醫(yī)生的故事：

出生于 1862 年的 William Coley 醫(yī)生看到自己導(dǎo)師留下的一個(gè)神奇病例：一位術(shù)后復(fù)發(fā)的腫瘤患者，每當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重感染時(shí)，腫瘤都會(huì)意外消退一些，感染反復(fù)發(fā)生幾次之后腫瘤完全消失。半年之后，幾乎放棄治療的患者竟然康復(fù)出院。
受此啟發(fā)，他開始思考復(fù)制這位患者的奇跡，即人為向腫瘤患者體內(nèi)注射細(xì)菌引發(fā)感染，這一療法也被稱為 Coley Toxin。在之后的幾十年時(shí)間里，Coley 一共通過(guò) Coley Toxin 治療了超過(guò)一千名病人，其中有大約 500 人接近完全緩解。

可能是William Coley醫(yī)生對(duì)治療技術(shù)嚴(yán)格保密的原因，世界各地的其他醫(yī)生聽聞后，卻幾乎沒有人能重復(fù)出 Coley Toxin 的驚人治療效果。
1963 年，F(xiàn)DA 對(duì)臨床研究開始實(shí)施嚴(yán)格的監(jiān)管，Coley Toxin 治療并沒有經(jīng)過(guò)雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的證明，也就從此消失在愈發(fā)火熱的腫瘤研究洪流之中。

 William Coley 醫(yī)生在多年以后被稱為“腫瘤免疫療法之父”，或許他當(dāng)時(shí)并不大清楚，自己每一次的治療嘗試，都做對(duì)了什么，做錯(cuò)了什么。

如果 William Coley 醫(yī)生看到今天科學(xué)家們對(duì)于 STING 蛋白的研究成果，或許能夠豁然開朗。

但同時(shí)也要承認(rèn)這僅僅是第一步。一種新型潛在藥物的開發(fā)，距離其成為標(biāo)準(zhǔn)的臨床治療還需很多年。Joshi 表示，他們將繼續(xù)篩選和改造 STING 激活劑藥物，希望能夠盡快找到打開腫瘤免疫治療新大門的鑰匙。

注：癌癥自愈的一些故事來(lái)源于在醫(yī)院工作的親戚的述說(shuō)，STING 激動(dòng)劑的原理來(lái)源于《自然》雜志，William Coley醫(yī)生的故事來(lái)源于民間典故。