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免疫檢查點阻斷抗體是目前最前沿的新型抗癌劑。PD-1/ PD-L1抗體通過恢復(fù)抗腫瘤T細(xì)胞的有效應(yīng)答而表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。因此，該類藥物被批準(zhǔn)用于治療各種類型的腫瘤。但最新研究則發(fā)現(xiàn)PD-1 / PD-L1抗體反而會加速某些腫瘤患者的腫瘤生長速度。

最近一期柳葉刀雜志發(fā)表評論文章，法國研究人員Champiat等發(fā)現(xiàn)大于65歲的病患接受PD-1/PD-L1單抗治療過程中出現(xiàn)腫瘤的超快進(jìn)展現(xiàn)象，而且總體生存率也較差。

研究人員分析了2011年12月至2014年1月之間，218例接受臨床一期多種腫瘤實驗治療的患者資料。根據(jù)實體腫瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）：

49（37%）/131例病人出現(xiàn)病程加速進(jìn)展，66（50%）病情穩(wěn)定，15（12%）部分反應(yīng)，1（1%）完全反應(yīng)。12（9%）根據(jù)RECIST評估標(biāo)準(zhǔn)有疾病超進(jìn)展反應(yīng)。實體腫瘤生長速率在基線和治療之間達(dá)2倍甚至還多。7（19%）/36例65歲以上病人有超速進(jìn)展，而相對應(yīng)的64歲以下組，5（5%）/95例（p=0.018）出現(xiàn)超進(jìn)展，而且總體生存中位數(shù)也短（12例，中位數(shù)存活4.6月，95%CI 2.0-無法獲取），相對應(yīng)的無超進(jìn)展病患：119例，生存7.6月，95%CI 5.9-16），盡管統(tǒng)計學(xué)上無顯著差異（p=0.18)。但在初次評估中，超進(jìn)展患者出現(xiàn)新病變頻率為33%，顯著低于無超進(jìn)展病人（84%，p=0.0019)。

1.PD-1 / PD-L1抗體治療后第一次腫瘤評價結(jié)果分布。

18（8％）和5（2％）位患者由于第一次腫瘤評價前的臨床進(jìn)展和毒性被終止分析，27例因為數(shù)據(jù)不全而被排除，35例因參考期太短或太長被排除。因此，最后能進(jìn)行TGR有效分析的只有131例。

根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)(實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn))，49（37％）66（50％）15（12％）和1（1％）位患者分別顯示為疾病進(jìn)展（progressive  disease）、疾病穩(wěn)定（stable disease）、部分應(yīng)答（partial response）、完全應(yīng)答（complete response）。

2.HPD患者統(tǒng)計結(jié)果。

為了識別出癌癥疾病進(jìn)展了的群體，研究人員計算了滿足以下條件的患者數(shù)：治療后的TGR> 治療前TGR x t，其中t是整數(shù)閾值（從1到5）。t為2，3,4,5的就是疾病高度進(jìn)展了的患者（HPD）。

結(jié)果顯示，共有 12名HPD患者，占可評價患者的9％，占疾病進(jìn)展了的患者的24％。而HPD患者中產(chǎn)生新病變率卻比非HPD的患者要低（33％對84％）。

3.

研究人員起初懷疑PD-1/PD-L1抗體治療后，癌癥加速進(jìn)展可能是由于患者本身處于疾病晚期或之前使用了其它治療方法的原因。但是分析數(shù)據(jù)顯示，HPD和腫瘤負(fù)荷并沒有相關(guān)性，并且HPD狀態(tài)與先前使用的治療方法的數(shù)據(jù)之間并沒有任何線性的關(guān)聯(lián)。

4.PD-1抗體與PD-L1抗體的HPD結(jié)果沒有明顯差異，且在各種不同類型腫瘤之間也沒有發(fā)現(xiàn)癌癥進(jìn)展結(jié)果的明顯差異。

但是，HPD結(jié)果與年齡顯著相關(guān)，HPD患者普遍年齡較大，尤其是65歲以上較多。數(shù)據(jù)顯示，19%65歲以上的患者有HPD，但只有4%的64歲以下患者有HPD.

我們觀察到HPD相比非HPD患者年齡更高，這是非常值得重視的。這可能是老年患者與年輕患者有著不同的免疫學(xué)背景的原因，比如T細(xì)胞共刺激/共抑制蛋白表達(dá)，以及更高的炎癥細(xì)胞因子的濃度。同時，這與之前三個獨立報道的三期臨床實驗中老年人從藥物中受益較少的結(jié)果是一致的，這其中的機制非常值得研究。

該項研究也存在一定的問題，比如樣本量不夠，研究人群較局限等。但是整體說來，HPD患者的比例應(yīng)當(dāng)是比文中數(shù)據(jù)顯示的要高的，因為樣本中有18例過早的癌癥加速進(jìn)展的患者沒有被評估，并且該項研究統(tǒng)計數(shù)據(jù)時只考慮到了目標(biāo)病變，對于新產(chǎn)生的病變沒有統(tǒng)計。

免疫治療的反作用之前也曾出現(xiàn)過，輔助干擾素-α以治療黑色毒瘤時，治療組的患者從癌癥復(fù)發(fā)到死亡的時間減少了。這種治療后疾病進(jìn)展加快的現(xiàn)象，并不是PD-1/PD-L1抗體特有的，也曾有過在VEGFR或EGFR TKI的長期治療時因疾病的快速進(jìn)展而停用該藥物的報道。

導(dǎo)致這種現(xiàn)象的機制還沒有被研究人員闡述清楚，文中作者推測可能有以下幾個原因：

1.在HPD患者中觀察到的腫瘤疾病的明顯加速表明可能有致癌信號激活了。

2.已經(jīng)證明PD-1 / PD-L1信號傳導(dǎo)在腫瘤細(xì)胞中具有細(xì)胞固有的功能。因此， PD-1 / PD-L1的阻斷可能影響了信號網(wǎng)絡(luò)，增強腫瘤生長或發(fā)生。

3. 阻斷PD-1/ PD-L1信號通路后，免疫補償機制可能上調(diào)其它備選的免疫檢查點，或調(diào)節(jié)其它促腫瘤的免疫單元。 

4.腫瘤淋巴細(xì)胞的激活可能引發(fā)局部炎癥，血管生成，基質(zhì)/組織重塑或代謝修飾，這可能會誘發(fā)腫瘤逃逸。

5.對適應(yīng)性免疫的抗性（耐受性）可能是腫瘤異質(zhì)性的根源，甚至是促進(jìn)某些癌癥的機制。

但總體而言，免疫檢查點阻斷中的HPD現(xiàn)象似乎限于一小群患者（?10％）。該項發(fā)現(xiàn)的最大意義在于人們對老年人口使用PD-1或P D-L1阻斷劑會更加關(guān)注。當(dāng)然，這種關(guān)注不能局限于老年人口。進(jìn)行早期腫瘤評估與TGR評估可能對PD-1/PD-L1抗體的使用具有指導(dǎo)意義。研究人員或許可以利用生物標(biāo)志物預(yù)測從而避免處于HPD風(fēng)險中的患者使用PD-1 / PD-L1抗體治療。

正如《The Lancet Oncology》中的報道所說，這些結(jié)果很有趣，非常值得重視，但是并不會使人們放棄PD-1/PD-L1抗體的臨床實踐。我們需要加倍的努力，來解決PD-1/PD-L1抗體臨床應(yīng)用中的問題。

Champiat在接受采訪時說：“這只是初步回顧性研究數(shù)據(jù)、而且研究群體多樣復(fù)雜，標(biāo)本數(shù)量小”，“所以，對資料數(shù)據(jù)解讀應(yīng)與前瞻隨機設(shè)計的實驗資料對比解讀判斷。而且，我們目前雖然不能說這種超進(jìn)展情況與治療直接有關(guān)，但相信某種情況確實是在發(fā)生著”。

值得注意的是，這種情況與腫瘤基礎(chǔ)負(fù)荷無關(guān)（p=0.64), 或任何某種特定腫瘤（p=0.29)，而且，也與是經(jīng)PD1還是PDL1治療無關(guān)。美國紐約紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的Michael Postow說：“這種現(xiàn)象非常有趣，值得關(guān)注。但我不認(rèn)為目前會因此改變治療。我們還需要對PD1治療的初始幾個月以后的結(jié)果進(jìn)行嚴(yán)密隨訪……”。

在線發(fā)表：

1.November 17, 2016 http://dx.doi.org/10.1016/s1470-2045(16)30590-3

2.Champiat and colleagues的研究見：Clin Cancer Res 2016; published online Nov 8. DOI:10.1158/1078-0432.CCR- 16-1741

3.http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(16)30590-3/abstract

4.http://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2016/11/10/1078-0432.CCR-16-1741

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